多級泵

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制藥用水問答集錦

問題82:如何防止循環冷卻水系統結垢?螺旋板冷凝器已經結垢,如何處理效率高且方便

結垢主要是水中硬度高引起的,一般冷凍水大家會用軟化水,涼水塔的冷卻水一般會添加阻垢試劑。如果是多效蒸餾水機最后一效進行注射用水降溫,肯定是推薦用軟化水或純化水,因為高溫工況,硬度高極易結垢。

問題83:如何正確選擇離心泵葉輪?

離心泵的葉輪大致分為三大類。

全開放式:多用于無菌工藝,優點是CIP時非常容易,缺點是效率低,但對于無菌物料輸送,與無菌性相比效率低肯定是能接受的;

半開放式:兼顧了無菌性與效率的優點,因此在類似有微生物荷載控制的制藥用水系統中被大量推崇;

全封閉式:理論上來講,作為純化水泵,全封閉式也是可以接受的,因為純化水的微生物荷載與飲用水一樣,均為100CFU/ml,采用食品級離心泵完全符合微生物荷載控制需求,同時,純化水系統會定期巴氏消毒,但從設計理念來說,全封閉畢竟不利于CIP、相對死角大,因此,如果揚程要求不太高(小于75m,注意,一般水分配系統都不會超過75m揚程)還是建議用半開放式,因為無菌性和效率都能兼顧,如果你需要特別高的揚程泵,當然只能選擇單級全封閉式或者多級泵,但無菌性會相對差一些。目前,離心泵企業也在開發新的高效葉輪的無菌級離心泵,具體可參考《制藥用水系統》(第二版)的第3章單元操作離心泵相關技術。

總結:對于常溫純化水系統,類似飲用水一樣的微生物荷載控制需求,采用半開放式葉輪足夠了,鍛造更佳,鑄造也可接受;對于高溫注射用水系統,微生物荷載相對很高10CFU/100ml,且溫度非常高,推薦企業采用半開放式或全開放式葉輪,鍛造材質優先,如果供應商確實沒有,鑄造材質也能接受,畢竟離心泵葉輪處的紅銹發生會非常頻繁,定期清洗才是關鍵。具體參加問題33的解釋

問題84:紫外燈破除臭氧后,臭氧的理論殘留值大概是多少?

紫外線水處理技術主要應用于制藥行業的純化水制備、儲存及分配系統。且主要包括以下三類應用:消毒、分解臭氧和脫氯。

紫外線具有分解臭氧的功能,臭氧分子主要吸收200nm~300?nm之間的紫外線,以253.7nm為最大吸收峰。一般來說,分解90%臭氧所需的紫外線劑量為正常紫外線消毒劑量的3倍以上,中壓紫外燈對臭氧分解的效率要優于低壓紫外燈。紫外線分解臭氧的反應原理如下,該反應過程非常迅速,通常是在納秒級別就可完成,臭氧理論殘留值為零。

O

3

?+H

2

O+ h??→ O

2

+ H

2

O

2

H

2

O

2

+ h?→2?OH

H

2

O

2

+?OH→H

2

O+HO

2

?

HO

2

?+ H

2

O

2

→H

2

O+ O

2

針對紫外線分解臭氧,選擇中壓還是低壓紫外線技術應綜合考慮處理流量、初始臭氧濃度、要求的臭氧去除率和投資運行成本。一般來說,流量越大,要求的臭氧去除率越高,越適合選擇中壓紫外線技術。更為詳細的紫外線分解臭氧的應用可參見《制藥用水系統(第二版)》“消毒滅菌技術”章節的臭氧消毒相關內容。

問題85:為什么說紫外燈除余氯將會成為未來純化水機的發展方向?

紫外燈破除余氯的應用是一個非常環保的案例應用,在美國,飲用水是企業的源水,所以使用相對廣泛,在我國自來水是源水,導致很多企業擔心源水質量不穩定,且這個因素也的確存在,因此,這個技術的推廣應用相對較慢,更多的企業采用活性炭過濾器來進行余氯的去除。

紫外線水處理技術主要應用于制藥行業的純化水制備、儲存及分配系統。且主要包括以下三類應用:消毒、分解臭氧和脫氯。

余氯消毒技術應用廣泛,全世界有約80%的國家或地區均使用氯氣來消毒市政自來水,通常的做法是將氯氣或者次氯酸鈉加入到自來水中,形成具有超強的氧化能力的次氯酸和次氯酸根,從而起到殺滅多種細菌的作用。自來水中加入氯氣消毒的反應原理為:Cl

2

?+ H

2

O→HCl + HOCl,HOCl?←→H

+

?+ OCl

-

;自來水中加入次氯酸鈉消毒的反應原理為:NaOCl + H

2

O→NaOH + HOCl,HOCl←→H

+

?+ OCl

-

次氯酸(HOCl)和次氯酸根(OCl

-

)通過對微生物細胞結構的氧化起到殺菌消毒作用。次氯酸根(OCl

-

)由于帶有電荷,無法進入某些微生物細胞的內部,它僅僅能作用于微生物細胞的細胞壁;而次氯酸(HOCl)不僅可與細胞壁發生作用,且因分子小,不帶電荷,故能侵入細胞內與蛋白質發生氧化作用或破壞其磷酸脫氫酶,使糖代謝失調而致細胞死亡。因此,余氯消毒作用中起到最主要消毒作用的為次氯酸(圖1)。

圖1 次氯酸的消毒作用

用于消毒的余氯主要以氯(Cl

2

)、次氯酸(HOCl)與次氯酸根(OClˉ)三種形式游離存在于自來水中,它們在水中的存在形式與pH有較大關系(水溫為25攝氏度時),當pH在2到7之間時,主要以次氯酸(HOCl)的形式存在;當pH低于2時,主要以氯(Cl

2

)的形式存在;當pH為7.4時,次氯酸(HOCl)和次氯酸根(OClˉ)幾乎各占50%;當pH高于7.4時,次氯酸根(OClˉ)所占百分比則會逐漸增加(圖2)。

圖2 余氯成分與pH的關系

在純化水制備設備中,反滲透膜(RO膜)對于水質的凈化至關重要,通常情況下,反滲透膜無法耐受余氯的氧化,傳統方法常在預處理階段采用活性炭過濾吸附法或NaHSO

3

還原法去除余氯(圖3)。

(a) 活性炭過濾吸附法

(b) 亞硫酸氫鈉還原法

圖3 傳統的余氯去除法

目前,活性炭去除余氯技術已成為國內使用最為廣泛的余氯去除技術。活性炭過濾吸附法對水中余氯的去除效果非常有效,其工作原理為:2HOCl + C

1

→?CO

2

?+ 2HCl,其中C

1

代表活性炭。活性炭將余氯吸附在其表面后,再依靠碳基對余氯物質的催化還原作用進行徹底反應,從而將具有氧化性的ClO

離子還原分解成不具有氧化性的氯離子和二氧化碳。在活性炭的過濾吸附過程中,活性炭總量會減少,因此,需通過定期更換活性炭來保證其脫氯效果,同時,活性炭過濾器需要有良好的運行管理與消毒措施,以免存在微生物滋生與污染的風險。

另一種傳統的余氯去除方法為亞硫酸氫鈉還原法,其工作原理為:2NaHSO

3

?+ 2HOCl→H

2

SO

4

?+ 2HCl + Na

2

SO

4

。采用化學加藥的方式來對水中的余氯等氧化物質進行處理時,常通過安裝氧化物質檢測儀表(ORP儀)來控制水中亞硫酸氫鈉的加藥量,以確保進入下一處理單元的水中氧化物質含量已被有效還原。該加藥方式的優點是成本較低、操作運行很簡便,但其缺點也很鮮明:一方面,加藥量通過儀表控制加藥泵頻率來實現,可能存在儀表探頭失效和控制不穩定的風險;另一方面,由于是通過加藥才能發生還原反應,大量外來化學物質的介入增加了后端純化系統(RO/EDI系統)的處理負荷,嚴重時會影響RO膜的使用壽命。

研究表明,紫外線可用于水中余氯的去除。利用中壓高劑量紫外線替代活性炭過濾器或亞硫酸氫鈉加藥裝置,在去除余氯的同時還具有徹底滅活微生物的功能,從而得到一個從源頭消除純化水系統微生物風險的解決方案。通過紫外光作用可實現余氯100%的光解,紫外線分解余氯的原理如下:2HOCl +2hν→ O

2

?+ 2HCl;2OCl

-

?+2hν?→ O

2

?+ 2Cl

-

。通常情況下,用于光解余氯的紫外線劑量是標準紫外線消毒劑量的20倍以上,余氯能否被成功去除與紫外線的照射劑量有關。起消毒作用的余氯主要成分為HOCl和OCl

-

,它們對紫外線的吸收波長主要集中在260~330nm之間。

與亞硫酸氫鈉還原法及活性炭法這兩種傳統的脫氯技術相比,紫外線脫氯具有如下工藝優勢:高效脫除余氯的同時徹底滅活原水微生物,從源頭消除純化水系統微生物風險;有效預防后段RO、EDI及儲存分配系統微生物污染,極大降低其周期性消毒頻率;日常運行及管理成本大大優于活性炭;允許在線紫外線強度監測及劑量顯示,可準確預測脫氯效果;占地空間小且系統本身非常潔凈,無需定期清洗和消毒;無需任何化學品添加,可避免RO系統結垢問題。同時,中壓多譜段紫外線對余氯的分解效率遠遠優于低壓單色紫外線,采用中壓多譜段紫外線去除余氯可有效減少紫外燈的燈管數量,從而降低系統的初始投資成本及后續的維護成本。圖4是一套采用中壓多譜段紫外線脫氯技術的純化水機。

圖4 中壓多譜段紫外線脫氯的純化水機

紫外線脫氯的效率與進水水質條件有關,如PH、TOC濃度、余氯濃度、紫外線穿透率等。例如,某進水水質條件為:UVT10=98%、余氯濃度=2ppm、PH=7、TOC濃度小于0.5ppm。如果需要達到對上述同樣的水質1 log的余氯去除率,選取中壓紫外線需要達到的劑量約為1000mJ/cm

2

,而選取低壓紫外線需要達到的劑量則高于5000mJ/cm

2

,即低壓紫外線所需劑量為中壓紫外線5倍以上。因此,綜合考慮技術可行性及投資成本,中壓紫外線技術為紫外線脫氯應用時的最佳選擇。

低壓紫外線的輸出波長范圍集中在185nm和254nm,僅254nm的紫外線具有消毒效力,且254nm的紫外線僅作用于微生物的DNA,無法克服微生物光復活及暗修復的問題(圖5)。

圖5低壓紫外線的殺菌過程

與低壓紫外線不同,中壓紫外線的輸出波長范圍為200nm~400nm,相對輸出強度要遠高于低壓紫外線。正因為如此,中壓紫外線不僅作用于微生物的DNA結構,短波段的紫外線還可激發水分子產生羥基自由基,對細胞內的酶及蛋白質產生破壞作用。因此,中壓紫外線能全面破壞微生物細胞的組織結構,對其造成不可逆的傷害,并有效克服微生物的復活問題(圖6)。

圖6 中壓紫外線的殺菌過程

中壓紫外線脫氯對劑量的要求與以下進水水質參數有關,包括pH、TOC濃度、紫外線穿透率、余氯濃度以及要求的余氯去除率等。通常情況下,要求中壓紫外線脫氯的劑量≥600mJ/cm

2

,即中壓紫外線脫氯所要求的劑量為一般水系統在線消毒的20倍以上,為制備等效巴氏消毒水的5倍以上。

問題86:納濾工藝是否對純化水機或注射用水機有幫助?

納濾是一種介于反滲透和超濾之間的壓力驅動膜分離方法,納濾膜的理論孔徑是1 納米(10

-9

米)。納米膜有時被稱為“軟化膜”,它能去除陰離子和陽離子,且較大陰離子(如硫酸鹽)要比較小陰離子(如氯化物)更易于去除。納米過濾膜對二價陰離子以及分子量大于200 的有機物有較好的截留作用,這包括有色體、三鹵甲烷前體細胞以及硫酸鹽等。但是,納濾對一價陰離子或分子量小于150 的非離子的有機物的截留作用較差。

與其他壓力驅動型膜分離工藝相比,納濾屬于一種比較新穎的技術。納濾膜大多從反滲透膜衍化而來,如CA膜、CTA 膜、芳族聚酰胺復合膜和磺化聚醚砜膜等。但與反滲透相比,其操作壓力要求更低,一般為4.76~10.2bar,因此納濾又被稱作“低壓反滲透”或“疏松反滲透”。經過納濾處理的最終產水電導率范圍為40~200μS/cm,但這還取決于進水的溶解總固體含量和礦物質的種類,而一個單級RO 單元的產水電導率是5~20μS/cm。目前,在中國的純化水設備主流設計思路中,納濾技術還沒有得到普遍應用與推廣。隨著中國制藥行業制藥用水設計理念與實踐的不斷深入,納濾的優勢必將得到挖掘并發揚光大,尤其是在后續的“純化法制備注射用水”工藝中的應用。

問題87:國外普遍認可的注射用水制備用TFF-UF是個什么單元操作?

超濾膜組件在結構上有中空纖維式、平板膜包式等類型,這些結構各具特點,可根據UF膜組件的不同用途區別使用。目前,在制藥用水系統中應用比較廣泛的是中空纖維式的超濾膜組件,終端超濾膜組件處于最終“產品端”,因此衛生性要求比較高。圖1是6000 MWCO精度的TFF-UF裝置,其標準名稱為中空纖維膜柱(Hollow Fiber module),縮寫為HF。

圖1 TFF-UF裝置

由于截留精度較高,TFF-UF裝置通常具有較好的微生物負荷控制的能力,例如,某型號的TFF-UF裝置單支0.017 m

2

的小型膜柱對于缺陷型假單胞桿菌B.diminuta可達到 6.4×10

5

的滴度降水平,對于噬菌體PP7可達到 4×10

7

的滴度降水平(參見Pall Microza Hollow Fibers for Endotoxin removal,Laboratory to Process,April 25, 2006,M.Fushijima),因此,可有效控制純化水內殘留的微生物,使得起始不大于100 CFU/ml的純化水經處理后達到小于10 CFU/100 ml的要求。這類過濾裝置一般具有雙膜層結構(圖2),它不僅可以起到對雜質雙重攔截的作用,同時還可以耐受正向、反向清洗從而有效延長設備使用壽命。

圖2 TFF-UF的雙層膜結構

深入研究表明,該型號的TFF-UF裝置可經受長達6個月之久的細菌挑戰實驗并可保證濾出液的無菌性(表1,參考TR-944,Validation?Guide for Pall Microza?Polysulfone 6,000?Molecular Weight Cut-Off?Ultrafiltration Modules)。

表1 TFF-UF裝置的微生物負荷控制能力

6000 MWCO精度的TFF-UF裝置在內毒素含量的控制方面有著卓越的表現,有研究顯示:在10

1

的數量級的挑戰水平下,上述TFF-UF裝置(單支過濾面積為4.7 m

2

的膜柱)對不同工作溫度(22~90℃之間)都能達到濾出液內毒素含量小于0.03 EU/ml的水平,表2為 6000 MWCO精度TFF-UF裝置對于不同溫度下的內毒素控制能力。

表2 TFF-UF裝置的內毒素控制能力

隨后,在相同精度及膜面積的6000 MWCO精度TFF-UF膜柱上嘗試了多次試驗,發現單支0.19m

2

的膜柱在濾出液保證小于0.125 EU/ml的條件下,可達到5×10

4

量級的內毒素去除水平,此時總的內毒素挑戰量已接近10

8

?EU(表3)。

表3 TFF-UF裝置內毒素挑戰水平

除此之外,進一步研究數據還表明,在起始內毒素為10

1

的數量級的挑戰水平下(25℃),長時間運行上述單支0.19 m

2

的6000 MWCO精度HF膜柱,可實現長達2000小時內透過液內毒素小于0.08 EU/ml的效果(表4)。

表4 TFF-UF裝置長時間運行的內毒素控制能力

注射用水有著嚴格的微生物限度(不高于10CFU/100ml)控制要求,因此,能夠耐受高溫蒸汽滅菌處理的特性是選擇相關制備裝置時須謹慎考慮的重要方面。6000 MWCO精度的TFF-UF裝置可耐受121℃的在線蒸汽滅菌處理(圖3),并且可以符合《美國藥典》關于Class VI (121℃) Plastics的相關生物安全性要求,為實現注射用水采用超濾等純化法進行制備提供了支持。

圖3 可在線蒸汽滅菌的TFF-UF HF裝置

問題88:隔膜閥的安裝角度都是一樣的嗎?

隔膜閥因為設計上的原因,需要有一定的安裝角度,以保證軸向轉動(排空角度)直到密封棱離中心最遠的點和管道連接的最低點在一直線上,確保隔膜閥的自排盡。以這種方式,介質可以在低壓降和閥門開啟狀態下毫無阻礙的通過閥門。介質殘留只在介質有黏著性和重力影響下會有殘留。不同規格的隔膜閥,其自排空傾角各不相同,安裝傾角不夠將導致液體殘留在閥門圍堰并引起污染和交叉污染,正確安裝的隔膜閥在重力情況下即可實現自排盡,圖1是兩通路隔膜閥的安裝角度示意圖,裝在閥門閥座上的角度儀可用于調整隔膜閥的排空角度。每個規格的隔膜閥均具有自身對的安裝角度建議,具體可咨詢隔膜閥供應商。

圖1 隔膜閥的安裝角度

問題89:Block隔膜閥在制藥用水系統中的應用實例有哪些?它貴在哪里?

為了使工藝系統具有更好的可清潔性、更高的產品可靠性、更緊湊的空間布局和更簡單的驗證,工程上常使用多通道閥組。多通路閥是指由一整塊不銹鋼材料鍛造加工而成的閥門,它屬于“多個兩通路閥門組合設計”的進一步結構優化(圖1),多通路閥也稱為“Block閥”。整塊鋼的生產工藝使得多通道閥內部沒有焊縫,可實現緊湊型設計并可大大減少殘液,采用獨特的定制設計能夠集成各種功能,例如混合、分配、開關、給料或排放。

圖1 多通道閥的加工過程

多通路閥最少可加工成3個通路,最多可加工成40個通路,并可加裝20個執行機構的閥門,圖2是一個四通道Block閥的設計示意圖。

圖2 四通路閥設計示例

根據不同的應用,有不同種類的多通道閥。圖3所示為一種復雜設計的注射用水用水點閥門,該閥門整合了如下功能:WFI用水點、取樣、冷凝水排放、進罐、排液以及供應超純蒸汽進行滅菌。圖3a所示為一種傳統型的設計,其中包括四個T形閥并有至少六條焊縫,而采用Block型設計(圖3b)可避免三條內部焊縫,此外,其所具有的閥管位置可以配置成不再需要如三通、管接頭和彎頭等管路部件的形式,這使得Block型設計更為緊湊,死角最小,而且,管道的偏心設計能夠確保該多通道閥更加容易排空。

(a)傳統設計 ????????????????????(b)Block設計

圖3 多通道閥的設計優勢

T型零死角閥屬于設計最為簡單、應用最為廣泛的一類多通道閥。ASME BPE推薦采用T型零死角閥作為直接接觸產品的制藥用水(如注射用水)的使用點閥門,圖4是帶取樣功能的T型零死角隔膜閥。

圖4 帶取樣口的T型零死角閥

Robolux閥是專為超純水、消毒、無菌蒸汽與CIP流體設計的一款專用型多通道隔膜閥,其專利的Robolux技術將兩個閥座放置在一個膜片上(圖5),這種設計消除了閥門的死角,并最大限度地減少了閥腔的體積,整個閥體由棒材不銹鋼加工,為制藥用水與無菌工藝的緊湊化、模塊化設計提供了極大的幫助。

圖5 Robolux閥的原理圖

在衛生型流體工藝系統中,多通路閥可最大限度地降低藥液殘留、減少安裝空間、無死角、省去了眾多的接頭、管件和焊點,因其在優化衛生工藝和提高生產效率方便的杰出表現,多通道隔膜閥已得到制藥用水與生物制藥領域的廣泛推崇與應用。

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